+++ EILMELDUNG +++ Erste genetische Therapie bei der SOD1-ALS an der Charité gestartet

Am 28. März 2022 wur­de in der ALS-Ambu­lanz der Cha­ri­té erst­ma­lig eine gene­ti­sche The­ra­pie bei einer ALS-Pati­en­tin durch­ge­führt. Die Behand­lung erfolg­te bei einer Pati­en­tin, die eine Muta­ti­on im Gen der Super­oxid­dis­mutase 1 (SOD1) auf­weist. Die The­ra­pie bestand in einer Injek­ti­on von Tofer­sen, einem Medi­ka­ment des Bio­tech-Unter­neh­men Bio­gen. Die Gabe des Medi­ka­men­tes erfolg­te in das Ner­ven­was­ser (Liqu­or) durch eine Lum­bal­punk­ti­on. Die The­ra­pie wur­de ambu­lant durch­ge­führt und von der Pati­en­tin sehr gut ver­tra­gen. Die Behand­lung erfor­dert eine wie­der­hol­te Gabe des Medi­ka­men­tes mit einer Injek­ti­on im Abstand von einem Monat.

Die Tofer­sen-The­ra­pie ist auf Pati­en­tin­nen und Pati­en­ten aus­ge­rich­tet, bei denen eine Muta­ti­on (krank­heits­ver­ur­sa­chen­de gene­ti­sche Vari­an­te) im SOD1-Gen vor­liegt. Daher ist die­se The­ra­pie­op­ti­on auf etwa 2 % aller Betrof­fe­nen mit ALS begrenzt. In einer kli­ni­schen Stu­die mit Tofer­sen (VALOR-Stu­die), die im Novem­ber 2021 abge­schlos­sen wur­de, konn­ten ver­schie­de­ne Ver­bes­se­run­gen im Krank­heits­ver­lauf nach­ge­wie­sen wer­den (posi­ti­ve Beein­flus­sung der Atem­funk­ti­on, deut­li­che Reduk­ti­on des Bio­mar­kers NfL). Eine Ver­lang­sa­mung der Erkran­kung anhand der ALS-Funk­ti­ons­ska­la (ALSFRS‑R, „pri­mä­rer End­punkt“ der Stu­die) konn­te in der genann­ten Stu­die nicht gezeigt wer­den. Trotz die­ser Ein­schrän­kung hat das Bun­des­in­sti­tut für Arz­nei­mit­tel und Medi­zin­pro­duk­te (BfArM) die Behand­lung von Pati­en­ten mit SOD-1-beding­ter ALS im Rah­men eines Här­te­fall­pro­gramms frei­ge­ge­ben.

Nach dem Start der Tofer­sen-Behand­lung im März 2022 wer­den noch wei­te­re ALS-Pati­en­ten an der Cha­ri­té, die eine SOD1-Muta­ti­on auf­wei­sen, in das Här­te­fall­pro­gramm auf­ge­nom­men. Auch in ande­ren ALS-Ambu­lan­zen in Deutsch­land wer­den ent­spre­chen­de The­ra­pie­pro­gram­me auf­ge­baut. Die Moda­li­tä­ten der Behand­lung (sta­tio­nä­re Behand­lung im Kran­ken­haus, in einer Tages­kli­nik oder als ambu­lan­te The­ra­pie) sind von den loka­len Bedin­gun­gen abhän­gig und daher an den jewei­li­gen Ambu­lan­zen und Kli­ni­ken unter­schied­lich.

Tofer­sen ist noch nicht zuge­las­sen. Daher ist die For­schung zur Ver­träg­lich­keit und Wirk­sam­keit des Medi­ka­men­tes von beson­de­rer Bedeu­tung. Der wei­te­re The­ra­pie­ver­lauf wird eng­ma­schig über­wacht und das Arz­nei­mit­tel bezüg­lich der Wirk­sam­keit in ver­schie­de­nen Stu­di­en­pro­gram­men über­prüft. So wird das Anspre­chen der The­ra­pie auf den Bio­mar­ker NfL in der NfL-ALS-Stu­die unter­sucht. Dazu wird im Abstand von einem Monat die Kon­zen­tra­ti­on von NfL in Serum (und bei der Lum­bal­punk­ti­on zur The­ra­pie auch im Liqu­or) ana­ly­siert.

In der Zulas­sungs­stu­die (VALOR-Stu­die) konn­te in der Behand­lungs­zeit von 28 Wochen kein sta­tis­tisch signi­fi­kan­ter Effekt auf den über die ALS-Funk­ti­ons­ska­la (ALSFRS‑R) erfass­ten Krank­heits­ver­lauf nach­ge­wie­sen wer­den. Ent­lang des Här­te­fall­pro­gramms wird jetzt über einen län­ge­ren Zeit­raum der kli­ni­sche Effekt von Tofer­sen durch eine kon­ti­nu­ier­li­che Erfas­sung der ALSFRS‑R doku­men­tiert. Dazu wer­den Daten von ALS-Pati­en­ten mit Tofer­sen-The­ra­pie an der Cha­ri­té (und meh­re­ren ande­ren ALS-Zen­tren, die an der id-ALS-Stu­die teil­neh­men) über die ALS-App erho­ben. Die Pati­en­ten wer­den ein­ge­la­den, im Abstand von einer Woche die 12 Fra­gen der ALS-Funk­ti­ons­ska­la über die ALS-App zu bewer­ten. Auf die­se Wei­se wird eng­ma­schig über­prüft, ob und in wel­chem Aus­maß eine Sta­bi­li­sie­rung der Sym­pto­me durch Tofer­sen bewirkt wer­den kann. Die­se For­schung wird dazu bei­tra­gen, eine wis­sen­schaft­lich begrün­de­te Ent­schei­dung über die Zulas­sung des Medi­ka­men­tes zu errei­chen. Bei der Ent­schei­dungs­fin­dung durch die US-ame­ri­ka­ni­sche und euro­päi­sche Zulas­sungs­be­hör­de (FDA, EMA) sind die For­schungs­er­geb­nis­se zur ALSFRS‑R und zu NfL von gro­ßer Rele­vanz.

Auf­grund der Ver­füg­bar­keit einer The­ra­pie gegen SOD1-Muta­tio­nen erhält das Wis­sen über gene­ti­sche Muta­tio­nen eine beson­de­re the­ra­peu­ti­sche Rele­vanz. Auch bei Men­schen mit ALS und ohne bekann­te Fami­li­en­ge­schich­te der Erkran­kung kön­nen SOD1-Muta­tio­nen vor­lie­gen. Die Wahr­schein­lich­keit liegt bei etwa 2 %. Zur Ermitt­lung die­ser gene­ti­schen Ver­än­de­run­gen wird der­zeit eine umfang­rei­che Stu­die mit der Teil­nah­me von 1.000 ALS-Pati­en­ten in Deutsch­land an meh­re­ren ALS-Zen­tren durch­ge­führt (id-ALS-Stu­die).

Autor: Tho­mas Mey­er

Über die VALOR-Stu­die:
Am 17. Okto­ber 2021 wur­den die Ergeb­nis­se der VALOR-Stu­die, einer Pha­se-3-Stu­die des gene­ti­schen ALS-Medi­ka­ments Tofer­sen, ver­öf­fent­licht.
https://www.als-charite.de/sod1-medikament-tofersen-in-phase-3-studie-positiver-trend-zur-verlangsamung-der-als/

Über Tofer­sen:
Tofer­sen ist ein inno­va­ti­ves Medi­ka­ment aus der Grup­pe der Anti­sen­se-Oli­go­nu­kleo­ti­de (ASO), die dar­auf abzie­len, gene­ti­sche Infor­ma­tio­nen im Kör­per des Pati­en­ten zu beein­flus­sen. Bei ALS-Pati­en­ten mit Muta­tio­nen im Super­oxid­dis­mutase (SOD1)-Gen wird durch Tofer­sen die gene­ti­sche Infor­ma­ti­on des SOD1-Gens unter­drückt und damit der schä­di­gen­de Effekt von SOD1-Muta­tio­nen redu­ziert. Tofer­sen wird ein­mal im Monat mit­tels Lum­bal­punk­ti­on in das „Ner­ven­was­ser“ (Liqu­or cere­bro­spi­na­lis) appli­ziert. Tofer­sen wird durch Bio­tech­no­lo­gie­un­ter­neh­men Bio­gen (Cam­bridge, USA) ent­wi­ckelt.

Über die Stu­die id-ALS:
In Deutsch­land wird – mit Stu­di­en­ko­or­di­na­ti­on durch Ambu­lanz­part­ner – ein For­schungs­pro­gramm zur Iden­ti­fi­ka­ti­on gene­ti­scher Ver­än­de­run­gen bei der ALS durch­ge­führt (Stu­die „Id-ALS“). Dabei ist die gene­ti­sche Tes­tung von 1.000 Pati­en­tin­nen und Pati­en­ten bis Ende 2022 vor­ge­se­hen. Pati­en­ten, die in einem der regis­trier­ten ALS-Stu­di­en­zen­tren in Betreu­ung sind, kön­nen an die­ser Stu­die teil­neh­men. Das Ziel der Unter­su­chung besteht dar­in, gene­ti­sche Ver­än­de­run­gen bei Men­schen mit ALS zu iden­ti­fi­zie­ren, die kei­ne Fami­li­en­ge­schich­te einer ALS auf­wei­sen („spo­ra­di­sche ALS“). Betrof­fe­ne mit einer posi­ti­ven Fami­li­en­ge­schich­te kön­nen eben­falls an der Unter­su­chung teil­neh­men. Die­se Stu­die beruht auf zurück­lie­gen­den For­schungs­er­geb­nis­sen, dass bei etwa 10% aller Men­schen mit ALS gene­ti­sche Ver­än­de­run­gen in den Genen SOD1, C9orf72, FUS und TARDBP vor­han­den sind. Link zur Stu­die: https://www.ambulanzpartner.de/studie-id-als/

Über Gene­tik im ALS-Pod­cast:
Die Bedeu­tung gene­ti­scher Fak­to­ren bei der ALS sowie deren Rele­vanz für zukünf­ti­ge The­ra­pien wur­den im ALS-Pod­cast the­ma­ti­siert:
ALS-Pod­cast #4: Gene­tik bei der ALS – die Grund­la­gen mit Prof. Dr. Tho­mas Mey­er (Ber­lin): https://youtu.be/gOtthYllBbk
ALS-Pod­cast #8: ALS-Gene mit Prof. Dr. Jochen Weis­haupt (Mann­heim): https://youtu.be/sqPRIp4-M14
ALS-Pod­cast #13: Das Gene­ti­sche Scree­ning-Pro­gramm „Id-ALS“ mit Prof. Dr. Tho­mas Mey­er (Ber­lin): https://youtu.be/AifmLwd8eBc


5. April 2022