Genetische Therapie

* Bildinformation

Mus­ku­la­tur bei der ALS, mikro­sko­pi­sche Dar­stel­lung, @Institut für Neu­ro­pa­tho­lo­gie der Cha­ri­té

Genetische Therapie

Pro­jekt: Gene­ti­sche The­ra­pie bei der ALS


Bei der Ent­wick­lung neu­er The­ra­pie­stra­te­gien kommt der Auf­klä­rung gene­ti­scher Fak­to­ren eine beson­de­re Bedeu­tung zu. Zukünf­ti­ge Behand­lun­gen zie­len dar­auf ab, gene­ti­sche Fak­to­ren zu beein­flus­sen und damit eine Ver­lang­sa­mung des Krank­heits­ver­lau­fes zu errei­chen (gene­ti­sche The­ra­pie). Ein ers­ter und not­wen­di­ger Schritt ist die sys­te­ma­ti­sche Erfas­sung von gene­ti­schen Fak­to­ren, die eine ALS aus­lö­sen oder begüns­ti­gen kön­nen.


Abb. Die Kas­ka­de gene­ti­scher Ver­än­de­run­gen bis zur Mus­kel­schwä­che. Gene­ti­sche Ver­än­de­run­gen sind ein wich­ti­ger Aus­lö­ser für die schäd­li­che Abla­ge­rung von Eiwei­ßen (Pro­tein­ag­gre­ga­te), die wie­der­um zu einer Schä­di­gung moto­ri­scher Ner­ven­zel­len (Moto­neu­ro­ne) und nach­fol­gen­der Mus­kel­schwä­che füh­ren.

Bis­he­ri­ge gene­ti­sche Stu­di­en bei ALS-Pati­en­tin­nen und ‑Pati­en­ten zeig­ten Muta­tio­nen in unter­schied­li­chen Genen:

  • Im SOD1-Gen bei 15 % der Erkrank­ten mit fami­liä­rer ALS (Per­so­nen mit posi­ti­ver Fami­li­en­ge­schich­te einer ALS) sowie 1,2% von spo­ra­di­scher ALS Betrof­fe­nen (Per­so­nen ohne Fami­li­en­ge­schich­te mit ALS)
  • Muta­tio­nen im C9or­f72-Gen sind häu­fi­ger und wur­den bei bis­her 6,5% aller ALS-Pati­en­tin­nen und ‑Pati­en­ten berich­tet (34% der Per­so­nen mit fami­liä­rer ALS und 5% der von der spo­ra­di­schen ALS Betrof­fe­nen)

In Deutsch­land wird das Muta­ti­ons­scree­ning in ALS-asso­zi­ier­ten Genen über­wie­gend Pati­en­tin­nen und Pati­en­ten mit einer gesi­cher­ten fami­liä­ren ALS inner­halb der human­ge­ne­ti­schen Regel­ver­sor­gung ange­bo­ten – ins­be­son­de­re, wenn sie Muta­tio­nen auf dem SOD1-Gen und dem C9or­f72-Gen tra­gen.

Bei an spo­ra­di­scher ALS Erkrank­ten wur­den bis­her kei­ne sys­te­ma­ti­schen Ana­ly­sen zu gene­ti­schen Vari­an­ten durch­ge­führt. Vor die­sem Hin­ter­grund soll im Rah­men eines For­schungs­pro­gram­mes die Infra­struk­tur geschaf­fen wer­den, um eine struk­tu­rier­te gene­ti­sche Ana­ly­se an ver­schie­de­nen ALS-Zen­tren in Deutsch­land anzu­bie­ten.

Ziel des Pro­jek­tes

Mit die­sem Pro­jekt sol­len ALS-Zen­tren in Deutsch­land in die Lage ver­setzt wer­den, ins­be­son­de­re bei ALS-Pati­en­tin­nen und Pati­en­ten ohne posi­ti­ve Fami­li­en­ana­mne­se (spo­ra­di­sche ALS), eine gene­ti­sche Tes­tung der häu­figs­ten ALS-asso­zi­ier­ten Gene (SOD1, C9orf72, FUS und TARD­NABP) anzu­bie­ten.

Bis­her wur­den weni­ge Erhe­bun­gen über den Zusam­men­hang bestimm­ter gene­ti­scher Vari­an­ten durch­ge­führt. In einer mul­ti­zen­tri­schen (an meh­re­ren Stand­or­ten in Deutsch­land) Stu­die soll die Häu­fig­keit gene­ti­scher Vari­an­ten iden­ti­fi­ziert und eine Kor­re­la­ti­on (Wech­sel­be­zie­hung) mit kli­ni­schen Merk­ma­len unter­sucht wer­den. Die­se wis­sen­schaft­li­che Fra­ge­stel­lung könn­te in Zukunft deut­lich an Bedeu­tung gewin­nen, da sich meh­re­re gene­ti­sche The­ra­pien in Ent­wick­lung befin­den.

Durch­füh­rung und aktu­el­ler Sta­tus

Die Durch­füh­rung der mole­ku­lar­ge­ne­ti­schen Ana­ly­se der genann­ten Gene ist kos­ten­in­ten­siv, so dass für die­sen Bereich eine Dritt­mit­tel­fi­nan­zie­rung durch eine Indus­trie­ko­ope­ra­ti­on erfolgt.

Mit der För­de­rung durch die Boris Canes­sa ALS Stif­tung wird eine Pro­jekt­ent­wick­lung und ein Stu­di­en­ma­nage­ment (ein­schließ­lich der Imple­men­tie­rung einer Stu­di­en­soft­ware) rea­li­siert. Damit wird die Schaf­fung einer wis­sen­schaft­li­chen Infra­struk­tur zur gene­ti­schen Tes­tung von mehr als 1000 Pati­en­tin­nen und Pati­en­ten pro Jahr an 14 ALS-Zen­tren in Deutsch­land ent­wi­ckelt und auf­recht­erhal­ten.

Aktu­ell wird ein umfang­rei­ches Ethik­kon­zept und ein ent­spre­chen­des Stu­di­en­pro­to­koll sowie ein Ana­ly­se­plan arbei­tet. In wei­te­ren Schrit­ten wird eine Infra­struk­tur auf­ge­baut, um Blut­pro­ben zur Durch­füh­rung einer gene­ti­schen Tes­tung in einem spe­zia­li­sier­ten human­ge­ne­ti­schen Labor zur mög­li­chen.

Nut­zen des Pro­jek­tes

Nut­zen für teil­neh­men­de ALS-Pati­en­tin­nen und ‑Pati­en­ten
Per­so­nen mit nach­ge­wie­se­ner Muta­ti­on kann die Teil­nah­me an kli­ni­schen Stu­di­en mit gene­ti­schen Medi­ka­men­ten ange­bo­ten wer­den. Bei gene­ti­schen Medi­ka­men­ten, die sich unmit­tel­bar vor der Zulas­sung befin­den (zum Bei­spiel gegen Muta­tio­nen im SOD1-Gen), erhal­ten Stu­di­en­teil­neh­men­de poten­ti­ell Zugang zu „Här­te­fall­pro­gram­men“ („com­pas­sio­na­te use pro­gram“ oder auch „ear­ly access pro­gram“ genannt). In die­sen Pro­gram­men kön­nen Medi­ka­men­te bereits im Zeit­raum zwi­schen dem erfolg­rei­chen Abschluss einer kli­ni­schen Stu­die und der for­ma­len Zulas­sung ein­ge­setzt wer­den.

Nut­zen für ALS-Zen­tren
An der ALS-Ambu­lanz der Cha­ri­té sowie ande­ren ALS-Zen­tren in Deutsch­land wird die Infra­struk­tur einer sys­te­ma­ti­schen gene­ti­schen Ana­ly­se – ins­be­son­de­re bei Pati­en­tin­nen und Pati­en­ten ohne posi­ti­ve Fami­li­en­ana­mne­se (spo­ra­di­sche ALS) – gestärkt. Das gilt in beson­de­rer Wei­se für ALS-Zen­tren, die bis­her über kei­nen gene­ti­schen Arbeits­schwer­punkt ver­füg­ten und auf eine exter­ne Unter­stüt­zung zur Schaf­fung der gene­ti­schen Test­struk­tu­ren ange­wie­sen waren.

Damit kann eine grö­ße­re Anzahl von Pati­en­tin­nen und Pati­en­ten in den jewei­li­gen ALS-Zen­tren iden­ti­fi­ziert wer­den, um ihnen Zugang zu einer gene­ti­schen The­ra­pie zu ermög­li­chen.

Nut­zen für den medi­zi­ni­schen Fort­schritt bei der ALS
Das Pro­jekt wird dazu bei­tra­gen, dass mehr Men­schen mit ALS einen Zugang zur gene­ti­schen The­ra­pie erhal­ten. Dar­über hin­aus wird die­ses Vor­ha­ben die Ent­wick­lung neu­ar­ti­ger oder indi­vi­dua­li­sier­ter gene­ti­scher The­ra­pien beför­dern. Lang­fris­tig könn­ten die­se Ergeb­nis­se zu ver­bes­ser­ten Behand­lungs­leit­li­ni­en füh­ren.

Aus­blick

Das Pro­jekt wird ab Mit­te 2022 eine beson­de­re Rele­vanz erhal­ten, da zu die­sem Zeit­punkt die Zulas­sung des ers­ten gene­ti­schen Medi­ka­men­tes bei der ALS zu erwar­ten ist. Die­se Pro­gno­se ist vor­be­halt­lich des posi­ti­ven Ver­lau­fes einer der­zeit lau­fen­den Pha­se 3‑Studie mit dem Medi­ka­ment Tofer­sen. Dabei han­delt es sich um das Arz­nei­mit­tel des ame­ri­ka­ni­schen Arz­nei­mit­tel­her­stel­lers Bio­gen, das gegen Muta­tio­nen im SOD1-Gen gerich­tet ist.