Projekt: Genetische Therapie bei der ALS
Bei der Entwicklung neuer Therapiestrategien kommt der Aufklärung genetischer Faktoren eine besondere Bedeutung zu. Eine erste hochwirksame Therapie der ALS, die bei genetischen Veränderungen ansetzt, befindet sich bereits in klinischer Anwendung. Die Einführung genetischer Therapieverfahren bei der ALS ist Gegenstand dieses Förderprojektes.
Insgesamt ist bei etwa 12 % aller Menschen mit ALS von einer genetischen Mutation auszugehen. In Deutschland wird das Mutationsscreening in ALS-assoziierten Genen bisher überwiegend Patientinnen und Patienten mit einer gesicherten familiären ALS (F‑ALS) ermöglicht. Bei Menschen mit ALS ohne Familiengeschichte einer ALS (sporadische ALS, S‑ALS) wurden bisher keine systematischen Analysen zu genetischen Varianten durchgeführt. Daher ist bei den meisten Betroffenen unbekannt, ob eine genetische Mutation vorhanden ist.
Der Nachweis von genetischen Veränderungen in ALS-Genen hat eine therapeutische Relevanz. Ein erstes genetisches Medikament gegen Mutationen im SOD1-Gen – Tofersen des Biotech-Unternehmens Biogen – steht seit Anfang 2022 im Rahmen eines Härtefallprogramms zur Verfügung und wurde im Februar 2024 von der europäischen Arzneimittelbehörde EMA in Amsterdam (European Medicines Agency) für die Zulassung in der Europäischen Union (EU) empfohlen. Weitere genetische Medikamente befinden sich in der Entwicklung.
Kaskade der ALS-Erkrankung sowie Kandidatensubstanzen für die jeweilige Pathologie. Fehlerhafte Proteine (Eiweiße) verklumpen (aggregieren) und führen zu einem Schaden bis zum Verlust von motorischen Nervenzellen (Motoneuronen). Ohne ein zugehöriges Motoneuron können Muskelzellen ihre Funktion nicht wahrnehmen und es kommt zu fortschreitenden Lähmungen. Genetische Veränderungen, die diese Kaskade in Gang setzen, zeigen sich bei vielen Patienten. Je früher in der Kaskade ein Behandlungsprinzip ansetzt, desto ursachenspezifischer ist die Therapie
Aufgrund der bestehenden und entstehenden Therapieoptionen besteht ein sprunghafter Anstieg des Bedarfs an genetischer Beratung und Analysen. Die Ergebnisse von genetischen Untersuchungen können für die Patienten, aber auch für genetisch-verwandte Familienmitglieder, von erheblicher Bedeutung sein. Der Nachweis von genetischen Mutationen kann einerseits eine Behandlungsoption mit einem genetischen Medikament bedeuten, aber andererseits ein genetisches Risiko für die eigenen Nachkommen oder andere Familienmitglieder darstellen. Aufgrund dieser Dualität von Therapieoptionen und psychosozialer Belastungen, die sich aus genetischen Analyseergebnissen ergeben, ist ein genetisches Informations- und Entscheidungsmanagement erforderlich.
Ziel des Projektes
Durch die Förderung der Boris Canessa ALS Stiftung wird ein Informations- und Entscheidungsmanagement prototypisiert, das eine stufenweise genetische Beratung und die kompetente Entscheidungsfindung zur Durchführung einer genetischen Analyse sowie eine abgestufte Information über das genetische Risiko umfasst. Das Konzept beinhaltet die Optionen einer umfänglichen Beratung, aber auch das Recht auf „Nichtwissen“ über eigene genetische Risiken sowie die Möglichkeit einer begrenzten Information von genetischen Analyseergebnissen: für den Fall, dass eine therapeutische Relevanz der genetischen Analyseergebnisse besteht.
Mit der Verfügbarkeit des Medikaments Tofersen, das bei Patienten mit einer Mutation im SOD1-Gen eingesetzt werden kann, wurde das Konzept erweitert. Patienten, bei denen eine Mutation im SOD1-Gen identifiziert wurde, werden systematisch in die Behandlung mit Tofersen überführt.
Durchführung und aktueller Status
Die Durchführung der molekulargenetischen Analyse der genannten Gene ist kostenintensiv, so dass für diesen Bereich eine Drittmittelfinanzierung durch eine Industriekooperation erfolgt.
Mit der Förderung durch die Boris Canessa ALS Stiftung wurde eine personelle und medizinisch-wissenschaftliche Struktur geschaffen, die eine intensivierte genetische Analyse bei ALS-Patienten und zugleich ein genetisches Risiko-Management ermöglicht. Dabei wurde ein genetisches Informations- und Entscheidungsmanagement entwickelt, das eine führende Rolle in der Einführung von genetischer Therapie bei der ALS ermöglicht. Mit dem genetischen Medikament Tofersen, das spezifisch bei SOD1-Mutationen wirksam ist, wird laut gegenwärtiger Studienlage der Krankheitsverlauf der ALS entscheidend beeinflusst. Für Tofersen konnten die bisherigen Studien eine Verminderung der Erkrankungsprogression zeigen.
Genetisches Informations- und Entscheidungsmanagement
Neben dem therapeutischen Potenzial, das sich aus dem Nachweis von genetischen Mutationen ergibt, sind zugleich die möglichen Belastungen zu berücksichtigen, die mit dem Wissen um eine genetische Veränderung verbunden sind. Im Mittelpunkt der psychosozialen Belastung steht das Risiko oder die Tatsache, dass auch weitere genetisch verbundene Familienmitglieder Mutationen in ALS-Genen aufweisen oder die Mutation in einem ALS-Gen auf eigene Nachkommen übertragen wurde. Die Abwägung zwischen der potenziellen psychosozialen Belastung gegenüber dem persönlichen Nutzen ist auf individueller Ebene nach einem mehrstufigen Beratungs- und Entscheidungsprozess zu treffen, der durch die Projektförderung strukturell entwickelt und personell ausgestattet wurde.
Die Risiko-Nutzen-Abwägung wird durch eine umfassende ärztliche Aufklärung und durch eine differenzierte Information vorgenommen. Aufgrund der individuellen Konstellation mit medizinischen, humangenetischen und psychosozialen Faktoren ist davon auszugehen, dass differenzierte Entscheidungen zur Veranlassung von molekulargenetischen Untersuchungen und der Mitteilung der genetischen Analysenergebnisse getroffen werden.
Das Risiko-Management zur Reduktion psychosozialer Belastungssituationen wird in den folgenden Stufen realisiert:
- Schritt 1 – Informierte Einwilligung zur genetischen Untersuchung
- Schritt 2 – Entscheidung über die abgestufte Mitteilung der genetischen Analyseergebnisse
- Schritt 3 – Genetische Beratung vor Durchführung der genetischen Untersuchung
- Schritt 4 – Genetische Beratung bei Mitteilung der genetischen Analyseergebnisse
- Schritt 5 – Genetische Therapie bei Patienten mit einer Mutation im SOD1-Gen mit Tofersen
Etablierung des ALS-Genetikprogramms
Bis Februar 2024 erfolgte die genetische Analyse im Rahmen der multizentrischen ID-ALS-Studie, die an 18 ALS-Zentren in Deutschland unter Leitung der Charité mit dem folgenden Titel durchgeführt wurde: „Klinische Charakteristika, Krankheitsverlauf, medizinische Versorgung und Häufigkeit genetischer Varianten in den Genen SOD1, C9orf72, FUS und TARDBP bei Patienten mit sporadischer und familiärer Amyotropher Lateralsklerose“. Seit März 2024 erfolgt das Informations- und Entscheidungsmanagement für die stufenweise genetische Beratung und die Entscheidungsfindung zur Durchführung einer genetischen Analyse über das ALS-Genetikprogramm.
Das ALS-Genetikprogramm ist mit der NfL-Biomarkerforschung vernetzt. Dabei wird die Eignung von NfL für die Identifikation der therapeutischen Wirksamkeit von Medikamenten im Sinne eines therapeutischen Markers untersucht. Die Verknüpfung der Biomarker- und der genetischen Therapieforschung ist dabei von besonderem Interesse und hat das Potenzial, Synergieeffekte zwischen beiden Strukturen zu schaffen.
Mit dem ALS-Genetikprogramm wurde – komplementär zu den bestehenden Strukturen der spezialisierten ALS-Behandlung und der klinischen Forschung – ein Schwerpunkt der genetischen ALS-Therapieforschung entwickelt. Mit dem Programm wird die Identifikation von genetischen Varianten bei Patienten mit ALS unterstützt und damit die Behandlung von Menschen mit ALS mit dem Medikament Tofersen ermöglicht.
Das Tofersen-Programm
Bislang liegen nur wenige wissenschaftliche Daten über die Wirksamkeit von Tofersen vor. Daher besteht ein erhebliches, wissenschaftliches Interesse an strukturierten Daten, die bei der Tofersen-Therapie entstehen.
Bei Patienten mit Tofersen-Therapie werden während der Behandlung in der spezialärztlichen Ambulanz ver schiedene klinische und laborchemische Daten erfasst. Außerdem wird im Rahmen der monatlichen Tofersen-Gabe eine strukturierte Befragung des subjektiven Erlebens von Therapieeffekten durchgeführt. Über die ALS-App erfolgt zusätzlich die kontinuierliche Erfassung der ALS-Funktionsskala in der selbsterklärenden Version (ALSFRS-R-SE). Die wöchentliche Erfassung der neuen selbsterklärenden ALSFRS-R-SE durch die Patienten selbst, liefert eine bis dahin kaum gekannte Datenqualität in Bezug auf Datendichte.
Nutzen des Projektes
Nutzen für Menschen mit ALS
Das Projekt leistet einen wichtigen Beitrag, dazu, dass mehr Menschen mit ALS Zugang zu einer genetischen Analyse erhalten. Inzwischen wurden 2.633 Patientinnen und Patienten in eine genetische Testung einbezogen. Das Vorhaben hat eine besondere Relevanz erhalten, da seit März 2022 das Medikament Tofersen in Deutschland zur Verfügung steht.
Auch wenn Verwandte keine Studienteilnehmer sind, kann sich für sie ein potenzieller Nutzen aus den Studienergebnissen ihres an ALS erkrankten Angehörigen ergeben. Zeigt sich bei dem Verwandten mit ALS eine relevante Genmutation, so kann das Familienmitglied ohne ALS-Symptome nach einer genetischen Beratung ebenfalls eine Gendiagnostik erwägen. Auf diesem Weg kann es zum Nachweis einer genetischen Mutation bei Verwandten kommen, der wiederum von therapeutischer Relevanz sein kann.
Nutzen für ALS-Zentren
An der ALS-Ambulanz der Charité sowie anderen ALS-Zentren in Deutschland wird die Infrastruktur einer systematischen genetischen Analyse – insbesondere bei Patientinnen und Patienten ohne positive Familienanamnese (sporadische ALS) – gestärkt. Das gilt in besonderer Weise für ALS-Zentren, die bisher über keinen genetischen Arbeitsschwerpunkt verfügten und auf eine externe Unterstützung zur Schaffung der genetischen Teststrukturen angewiesen waren. Zudem sind Strukturen geschaffen, die die ALS-Zentren bei der Überführung von Patientinnen und Patienten mit einer Mutation im SOD1-Gen in die genetische Therapie unterstützen.
Nutzen für den medizinischen Fortschritt bei der ALS
Die erhaltenen Ergebnisse leisten einen wichtigen Beitrag, um die Entwicklung neuartiger oder individualisierter genetischer Therapien zu befördern und die Herausforderungen beim Eintritt in die gentherapeutische Ära der ALS zu bewältigen. Das an der Charité entstehende genetische Informations- und Entscheidungsmanagement ist für die gesamte ALS-Community, insbesondere für andere ALS-Zentren in Deutschland, von Bedeutung, um – im Sinne von Wissens- und Technologietransfer – eigene lokale Strukturen zu entwickeln.
Ausblick
Mit dem Projekt sollen Kooperationen mit genetischen Arbeitsgruppen und BiotechUnternehmen vorbereitet werden – insbesondere mit etablierten Unternehmen, aber auch mit „Start-ups“ der forschenden Arzneimittelhersteller, die genetische Medikamente bei der ALS in ihrer Produkt-„Pipeline“ aufweisen. Mit den laufenden klinischen Studien zu genetischen Medikamenten und der zu erwartenden Zulassung von genetischen Therapieoptionen ist von dem Beginn einer „Gentherapie-Ära“ bei der ALS auszugehen. Auch moderate Therapieeffekte sollten künftig stärker in die Entwicklung und Bewertung genetischer Therapien einbezogen werden.