Zusammenfassung
Hintergrund: Seit Kurzem steht das Antisense-Oligonukleotid Tofersen zur Behandlung der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS) zur Verfügung, wenn diese durch Veränderungen im SOD1-Gen verursacht wird. Daher ist die Frage, welche der mehr als 230 bekannten SOD1-Varianten tatsächlich krankheitsverursachend sind, von besonderer Bedeutung. Die weltweit häufigste SOD1-Variante ist p.D91A (c.272A>C). Ob diese Variante auch dann ALS verursacht, wenn sie nur auf einer der beiden Genkopien vorliegt, wird kontrovers diskutiert. Ein Grund dafür ist, dass SOD1-D91A in Europa vergleichsweise häufig vorkommt. In Finnland und Skandinavien liegt die Häufigkeit bei über einem Prozent.
Methoden: Beschrieben werden der klinische Krankheitsverlauf und die Konzentration der leichten Neurofilamentkette im Serum (sNfL) bei elf Menschen mit ALS. Sechs Teilnehmende trugen die SOD1-D91A-Variante auf beiden Genkopien (homozygot), fünf nur auf einer Genkopie (heterozygot). Sie wurden bis zu 16 Monate mit Tofersen behandelt.
Ergebnisse: Bei den sechs Menschen mit zwei SOD1-D91A-Genvarianten führte Tofersen zu einer Abnahme der Neurofilamentkonzentration im Serum. Dieser Biomarker steht mit der Geschwindigkeit des Krankheitsverlaufs bei ALS in Zusammenhang. Auch bei den fünf Personen mit nur einer SOD1-D91A-Genvariante wurden deutlich niedrigere sNfL-Werte beobachtet. Die Ergebnisse sprechen dafür, dass sowohl das einseitige als auch das beidseitige Vorliegen von SOD1-D91A für die Entstehung der Erkrankung relevant ist. Bei nur einer veränderten Genkopie könnte der Effekt allerdings geringer ausgeprägt sein.
Schlussfolgerungen: Die Ergebnisse sind für die Entscheidung über eine Behandlung mit Tofersen, für die Beratung von Menschen mit ALS und für die Aufnahme von Betroffenen mit SOD1-D91A in klinische Studien von Bedeutung. Nach Kenntnis der Forschenden ist dieser methodische Ansatz neu: Die krankheitsverursachende Bedeutung einer ALS-Genvariante wird anhand der Reaktion eines Biomarkers auf eine genspezifische Therapie beurteilt.
Allgemeinverständliche Zusammenfassung
Die Amyotrophe Lateralsklerose kann erblich bedingt sein und betrifft Nervenzellen im Gehirn und Rückenmark. Veränderungen im SOD1-Gen, darunter die Variante p.D91A, können zur Entstehung der Erkrankung beitragen. Jeder Mensch besitzt zwei Kopien des SOD1-Gens. Bisher war unklar, ob bereits eine einzelne Kopie der Variante p.D91A ALS verursachen kann.
Menschen mit ALS und der SOD1-D91A-Variante wurden mit dem Medikament Tofersen behandelt. Dabei nahm ein Biomarker für den Krankheitsverlauf sowohl bei Personen mit einer als auch bei Personen mit zwei veränderten Genkopien ab. Dies spricht dafür, dass bereits eine einzelne SOD1-D91A-Variante zur Entstehung der Erkrankung beitragen kann. Die Erkenntnisse können künftig helfen, Behandlungsentscheidungen bei Menschen mit ALS zu verbessern.