Gegenstand der Forschung: In einem genetischen Screening-Programm an 11 ALS-Zentren in Deutschland wurde bei 1935 ALS-Patienten das Vorliegen von genetischen Veränderungen im SOD1-Gen (sowie 3 weiteren ALS-Genen) analysiert. Bei Betroffenen mit SOD1-Mutationen wurde die Überleitung zur Tofersen-Behandlung untersucht.
Neue Behandlungsmöglichkeit für SOD1-assoziierte ALS: Das Antisense-Oligonukleotid Tofersen wurde von der US-Gesundheitsbehörde „FDA“ in einem besonderen Status („accelerated approval“) bei ALS-Patienten zugelassen, die Mutationen im SOD1-Gen ausweisen (SOD1-ALS). Erst kürzlich wurde Tofersen von der Europäischen Arzneimittelagentur „EMA“ für die Europäischen Union zugelassen. Mit der Verfügbarkeit von Tofersen hat sich die Bedeutung von genetischer Diagnostik verändert – sie wurde (potenziell) therapierelevant.
SOD1-Screening-Programm: Obwohl genetische Diagnostik bei der ALS prinzipiell möglich ist, gibt es mehrere Barrieren für molekulargenetische Analysen: 1) Gentests bei sporadischer ALS sind noch nicht allgemein etabliert; 2) Der Überweisungsprozess von ALS-Zentren zu Fachärzten für Humangenetik kann eine eine administrative oder logistische Barriere darstellen; 3) Termine bei genetischen Fachärzten sind begrenzt und können mit mehrmonatigen Wartezeiten verbunden sein. Um die Zugangsbarrieren zu genetischen Untersuchungen zu senken, wurde Von Oktober 2021 bis Februar 2024 das SOD1-Sreening-Programm durchgeführt und analysiert.
Optionale Mitteilung genetischer Befunde: Das Screening umfasste die Untersuchung der Gene von SOD1, FUS, C9orf72 und TARDBP. Genetische Informationen können für Patienten und ihre Angehörigen psychologisch belastend sein. Daher wurden den Patienten zwei Möglichkeiten der genetischen Information angeboten: 1) Benachrichtigung über alle Ergebnisse der Genanalyse oder 2) ausgewählte Benachrichtigung über genetische Ergebnisse, die für die Behandlung relevant sind (SOD1 für die Behandlung mit Tofersen; FUS-Mutationen für die laufende klinische Studie bei FUS-ALS).
Übergang zur Tofersen-Behandlung: Die Dauer von der genetischen Untersuchung bis zur Behandlung wurde analysiert. Dabei wurde die Latenzzeit von der genetischen Analyse und der Überleitung (Transition) bis zur Therapie mit Tofersen differenziert.
Ergebnisse der Studie:
- In der Gesamtheit der ALS-Patienten war die familiäre ALS selten (5,3 %).
- Fast die Hälfte der Patienten (48,8 %; n=928) entschied sich für eine eingeschränkte Mitteilung der genetischen Befunde (nur behandlungsrelevante Informationen).
- bei 2,6% der Patienten (n=50) wurden behandlungsrelevante SOD1-Mutationen identifiziert.
- Zweidrittel der SOD1-Patienten (68,0 %; n=34) hatten eine negative Familiengeschichte
- Dreiviertel der SOD1-Patienten (74,0 %; n=37) – das entspricht 1,9 % aller Teilnehmer des Screening-Programms – haben eine Tofersen-Therapie erhalten.
- Die mittlere Dauer vom Beginn der genetischen Analyse bis zur Tofersen-Behandlung betrug 94 Tage (57 bis 295 Tage).
Schlussfolgerungen:
- Das SOD1-Screening war eine effektive Methode, um SOD1-Mutationen zu identifizieren.
- Der Nachweis von SOD1-Varianten bei Patienten mit negativer Familienanamnese unterstreicht die Notwendigkeit eines umfassenden genetischen Screenings bei ALS.
- Die Mehrheit der SOD1-ALS-Patienten konnte zur Tofersen-Therapie übergeleitet werden
- Die Latenzzeit von der genetischen Analyse bis zur Tofersen-Behandlung war recht hoch und variabel.
- Um einen schnellen Zugang zur SOD1-Diagnostik und Therapie zu gewährleisten, ist ein Tofersen-Patienten-Management-Programm (PSP) notwendig.
Autor: Prof. Dr. Thomas Meyer